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过敏原千差万别，但引发的免疫反应却高度一致。花粉、尘螨、真菌等结构迥异的刺激物，均能激活以 IgE 升高和 Th2 反应为特征的二型免疫应答。这一现象长期困扰免疫学界，因传统的“模式识别”理论主要解释一型和三型免疫，强调通过识别保守的病原分子特征触发免疫，而二型免疫缺乏统一的识别机制解释。

2025 年 7 月，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院徐墨课题组、中科院生物物理所高璞课题组、北生所/清华生物医学交叉研究院邵峰课题组合作，在 Nature 发表重磅研究，题为“Epithelial cell membrane perforation induces allergic airway inflammation”，确定穿孔蛋白 Aeg-S/Aeg-L 是过敏性气道炎症的常见刺激因素之一，可作为普适的二型免疫诱导信号，并揭示了它们的免疫激活机制，填补了该领域长期的空白。

这项研究以广泛致敏的互隔交链孢霉（Alternaria alternata）为研究对象，建立了重构二型免疫早期反应的细胞模型，并在肺上皮细胞中捕捉到 IL-33 释放、MAPK 信号激活以及促炎因子表达三项典型免疫标志。通过六步层析纯化方法，研究团队从互隔交链孢霉中鉴定出协同发挥作用的两种成孔蛋白 Aeg-S 和 Aeg-L，分别属于 aegerolysin 和 MACPF 家族。结构解析显示，这两种蛋白在细胞膜上协同组装为直径约 232 Å 的跨膜孔道复合物，并以 18 聚体形式形成稳定孔道。研究进一步证实，只有 Aeg-S 和 Aeg-L 同时存在，才能构建完整孔道，单独应用任意一种蛋白均不诱导免疫反应。

图 | Aeg-S 和 Aeg-L协同组装形成跨膜孔道复合物的冷冻电镜结构

在功能验证中，研究团队将重组 Aeg-S 与 Aeg-L 联合滴鼻给予小鼠，成功诱导出典型的呼吸道过敏反应，包括 IL-33 释放、MAPK 通路激活以及嗜酸性粒细胞浸润、Th2 细胞积聚和 IgE 水平升高。相较之下，单独使用其中任一蛋白不具备诱导能力，而应用基因敲除技术构建的 aeg-s 或 aeg-l 缺失菌株亦完全丧失过敏原活性。回补相应蛋白后致敏能力得以恢复，明确 Aeg-S 和 Aeg-L 是链格孢菌诱导二型免疫的核心活性因子。机制研究显示，孔道形成诱导细胞外钙离子内流，从而激活 MAPK 信号并促进炎症因子表达；同时，细胞损伤释放 IL-33 等警报分子进一步放大免疫级联反应。钙螯合剂或 MEK 抑制剂处理均可阻断信号传导，进一步验证了膜穿孔对免疫激活的直接贡献。

更为关键的是，该机制具有高度普适性。研究团队进一步筛选来自不同物种的七种穿孔蛋白（pore-forming toxins, PFTs），包括真菌来源的 NigA2 和 NigB1、动物来源的 EqtII 和 Lysenin、细菌来源的 PFO、以及其他真菌的 PlyA2、EryB 和 LSL。这些蛋白尽管结构、靶点及孔径均存在显著差异，但当以滴鼻方式反复给予小鼠时，均能诱导呼吸道的典型过敏炎症反应。由此表明，穿孔活性本身即构成二型免疫的通用诱导信号，免疫系统并非依赖分子结构本身识别过敏原，而是响应细胞膜的结构破坏。

图 | 多种 PFTs 诱发呼吸道过敏

这一发现具有重要理论意义。长期以来，免疫学界将“识别病原分子模式”作为一型与三型免疫的启动依据，而二型免疫由于缺乏一致分子特征的刺激物，其识别机制始终模糊。本研究提出，二型免疫可能并非识别某类分子，而是感知某种组织损伤，特别是上皮屏障结构的扰动。穿孔蛋白诱导的细胞膜破坏，成为启动免疫级联的关键信号。这一机制在霉菌、寄生虫等过敏原中可能具有广泛存在性，打通了对二型免疫识别机制认知的关键环节。

此外，该研究为过敏性疾病的干预提供了新的思路。传统抗过敏治疗多集中于炎症阶段的缓解，而本研究明确了膜穿孔–Ca²⁺ 内流–MAPK 通路–炎症因子表达这一完整轴线，为早期干预提供了可操作的靶点。通过阻断钙信号或 MAPK 通路，实验已证实可以显著抑制炎症因子表达，提示开发以“穿孔–信号”为靶点的小分子药物具有可行性。同时，该研究也为合成生物学提供了新的设计方向。通过改造致敏蛋白的成孔结构域，有望实现低致敏性蛋白的构建，或用于开发标准化的免疫激活工具，以支持二型免疫研究和抗过敏疫苗的开发。

该成果的提出，也引发了进一步的科学问题。例如，膜穿孔在其他组织微环境中是否也能激活相同的免疫反应？组织特异性因子如何调控相同信号的免疫结局？这些问题的回答将依赖于对免疫–屏障–病原三者相互作用的更系统探索。本研究构建的 Aeg-S 与 Aeg-L 诱导系统，将作为关键模型工具持续发挥作用。

这项研究，首次揭示上皮细胞膜穿孔是二型免疫应答的普适性触发机制，填补了免疫识别理论的最后一块拼图。这不仅为过敏性疾病提供了全新的治疗靶点，更为合成生物学改造免疫应答策略奠定了基石。未来，靶向“穿孔-信号”轴的新疗法，有望让亿万过敏患者摆脱困扰。

参考链接：

1.Shi, K., Lv, Y., Zhao, C. et al. Epithelial cell membrane perforation induces allergic airway inflammation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09331-1

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