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正如人从出生到衰老的自然规律一样，作为机体重要系统之一，免疫系统也会经历成长、成熟、衰老的历程，即免疫衰老（Immunosenescence）。

在这一过程中，免疫系统的功能会逐渐衰退，从而影响机体应对感染的能力。研究显示，免疫系统的老化不但与癌症、心血管疾病和肺炎等多种疾病相关，而且会降低疫苗的功效，以及造成器官的老化。比方说，免疫系统老化的人群难以抵抗新病毒，对疫苗接种的反应也较弱，老年人疫苗接种效果通常远不如年轻人有效。

针对这种情况，斯坦福大学医学院和美国国立卫生研究院落基山实验室（Rocky Mountain Laboratories）的研究人员提出了一种能够重振小鼠免疫系统的方法，即一种新型抗体疗法——my-HSC 抗体疗法。在研究中，单次接受这种疗法成功使老年小鼠的免疫系统重返“青春”，显著提高了老年小鼠应对新病毒感染的能力以及增强了老年小鼠接种疫苗的效果。

（来源：Nature）

这项研究已发表在 Nature 上。论文的共同第一作者是斯坦福大学医学院博士后研究员 Jason Ross，通讯作者是该校 VIRGINIA & DK LUDWIG 癌症临床研究教授、病理学和发育生物学教授 Irving Weissman。他是造血、白血病和造血干细胞（HSC）领域的专家，也是 20 世纪 80 年代末第一个在小鼠和人类体内分离出 HSC 的科学家。其研究包括从 HSC 到白血病干细胞的克隆，以及构成造血和免疫系统的细胞系统发育和发育生物学，还创办了数十家生物技术公司。

“这是一个真正的范式转变，研究人员和临床医生应该以新的方式思考免疫系统和衰老。我们仅通过影响稀少细胞群的功能调整包含数百万细胞的整个免疫系统，这一想法真的非常令人惊讶且兴奋。”Jason Ross 说。

▲图 | 左为 Irving Weissman，右为 Jason Ross （来源：学校官网）

新型抗体疗法可逆转小鼠免疫系统衰老，效果更持久明显

造血干细胞（HSC）是一类高度未分化细胞，这是所有血液细胞的鼻祖，包括红细胞、白细胞、血小板等；同时也是各种免疫细胞的鼻祖，包括属于淋巴细胞的 B 细胞和 T 细胞。

在体内，大体存在两种造血干细胞亚群，一类是淋巴-髓系平衡造血干细胞（bal-HSC），另一类是髓系偏向造血干细胞（my-HSC）。年轻时期，人体内的 bal-HSC 比 my-HSC 更多，占据主导地位，因而可促进淋巴细胞的生成，同时限制促炎的髓系细胞产生。

此前的研究表明，随着年龄的增长，my-HSC 相对于 bal-HSC 的比例会增加，造血干细胞会随之更利于产生髓系细胞，相应地减少生成淋巴细胞。淋巴细胞属于适应性免疫系统，髓系细胞属于先天免疫，后者会搜寻并吞噬体内任何不熟悉的细胞或碎屑，这可能会引发炎症反应，而衰老与人类的慢性炎症密切相关。

因而，这种转变导致了老年人出现多种病理变化，包括适应性免疫降低、炎症和骨髓相关疾病。进而造成老年人对新病毒和细菌的攻击能力减弱，也使得老年人接种疫苗的效果远不如年轻人。

▲图 | Irving Weissman（来源：学校官网）

“老年人不会产生很多新的 B 细胞和 T 细胞等淋巴细胞，比如说 COVID-19 疫情期间，人们很快就发现，老年人的死亡人数多于年轻人。即使接种疫苗后，这种趋势仍在继续。我们在想，如果能够在小鼠甚至人身上逆转衰老的免疫细胞，这可以增强老年人群的抵抗力，挽救更多生命。”Irving Weissman 说。

对此，研究团队考虑，是否可以通过消除老年小鼠中的 my-HSC 逆转衰老表型？他们提出了一种新方法，即利用一种抗体疗法减少 my-HSC 比例，增加 bal-HSC。

为了测试靶向干预 my-HSC 是否可以促进 bal-HSC 增加从而逆转免疫系统衰退，研究团队鉴定了与 bal- HSC 相比 my-HSC 细胞表面的不同标记物，在体内靶向 my-HSC，并测试了靶向 my-HSC 对造血系统和免疫表型的影响，包括感染病毒的功能性免疫。

试验结果证明，研究团队的设想是可行的。6 只 18 个月到 24 个月（大约相当于人类 56 至 70 岁）的老年小鼠接受了 my-HSC 抗体治疗，注射抗体一周后，与未接受治疗组相比，这些小鼠的 my-HSC 减少了约 38%，淋巴细胞数量显著增加，并且炎症水平较低。即使在几周后，接受治疗的小鼠体内仍有更多 bal- HSC，以及更多淋巴细胞。

Jason Ross 指出，“你可以把这想象成时光倒流，我们正在使这些老年小鼠的免疫细胞比例与年轻成年小鼠的免疫细胞比例更相似一些。”

▲图 | 在老年小鼠体内清除 my-HSC 可恢复年轻时的免疫特征（来源：上述论文）

接下来，研究团队测试了这些变化是否会增强免疫反应。研究人员给 17 只老年小鼠接种了小鼠病毒疫苗，其中 9 只小鼠在八周前接受了抗体治疗，随后用该病毒感染小鼠。2 周后，他们测量了动物体内受感染细胞的数量，发现近一半（约 44.4%）接受治疗的小鼠已经完全清除病毒感染，而 8 只未接受治疗的小鼠中只有一只（约 12.5%）完全清除了感染。

“我们不仅看到了适应性免疫细胞的转变，而且还观察到接受治疗的动物中炎症蛋白水平也有所下降。更令我们惊讶的一点是，这种单一抗体治疗的治疗效果很持久，即使在两个月后，接受治疗的动物和未接受治疗的动物之间的差异仍然很大。”

八周后，当接受治疗的小鼠接种针对以前从未感染过的病毒的疫苗时，它们的免疫系统比未经治疗的动物反应更强烈，并且它们抵抗该病毒感染的能力也表现得更好。 

这些发现表明，研究团队开发的抗体治疗可以恢复老年小鼠免疫系统的活力，使免疫系统重返“年轻状态”，且治疗效果更持久。

有潜力应用于人体，重点关注抗感染、慢性病和癌症

“这种针对一种细胞类型的单一治疗过程影响了免疫系统衰老中的多个特征，包括细胞上的功能标记、炎症蛋白、对疫苗的反应和抵御感染的能力等等。”Jason Ross 说。

他在新闻稿中指出，这些发现对于我们理解与年龄相关的免疫衰退以及如何缓解这种情况是一个有希望的突破。由于小鼠和人类的髓系造血干细胞非常相似，也会随着年龄的增长出现异常的血液干细胞（my-HSC）增加，因此，类似的抗体治疗也可能会适用于让人类的免疫系统重返“年轻状态”，改善攻击感染以及接种疫苗的反应。我们相信这项研究代表了将这一策略潜在应用于人体的第一步。

“总之，我们的研究为转化研究提供了原理证明，我们接下来的重点是应用类似的策略提高功能性免疫，对抗感染、慢性疾病和癌症。”

（来源：pixabay）

加州大学圣地亚哥分校干细胞发现中心副主任兼再生医学部副教授 Robert Signer 也看好这一策略的应用潜力，“衰老是多种疾病的头号危险因素。通过恢复或改善老年人的免疫功能，确实有助于抵抗感染，也可能对不同类型的慢性炎症疾病产生影响。这就是这里令人兴奋的地方。”

不过，Robert Signer 也提醒道，应用于人体的可能性还很遥远。我们需要更全面了解这种治疗的潜在副作用，比方说耗尽干细胞，即使是异常的干细胞，也可能会增加患癌症的风险。总之，还有很多工作需要完成。

该团队也在论文中表示，需要进一步的临床前和临床研究确定这种疗法在人体中是否可行。

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41586-024-07238-x

2.https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/03/older-immune-system.html

素材来源官方媒体/网络新闻

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