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维生素 K2（甲萘醌）是维生素K家族的重要成员，广泛参与人体血液凝固调节、骨骼钙化以及血管健康维护。研究表明，充足的维生素 K2 摄入不仅能降低骨质疏松风险、提高骨密度，还能防止钙盐在血管壁异常沉积，从而降低动脉硬化及心血管疾病的发生。然而，尽管其健康价值显著，维生素K2 的工业化生产长期面临瓶颈。

这一困境的根源在于维生素 K2 作为醌类化合物的“双面性”。一方面，醌类分子通过电子传递链促进细胞代谢活跃，直接推动细胞生长和繁殖；另一方面，醌类具有较高的化学活性，若在细胞内过量积累，会催化产生大量活性氧（ROS），引发氧化应激，损伤细胞膜、蛋白质和 DNA，从而抑制细胞生长甚至导致死亡。

因此在利用乳酸乳球菌等工程菌株生产维生素 K2 时，菌株会展现出一种独特的多重调控机制。即当维生素的重要前体 DHNA 或维生素 K2 积累过多时，细胞会通过反馈抑制机制下调合成关键酶活性，限制代谢通量，从而保护自身免受代谢毒性影响，但是这种天然的自限机制也成了维生素 K2 工业生产的核心瓶颈。

图｜乳酸乳球菌菌株合成维生素 K2 路径示意图

近日，美国莱斯大学 Caroline Ajo-Franklin 团队在 American Society for Microbiology mBio 期刊发表了一项题为“The growth benefits and toxicity of quinone biosynthesis are balanced by a dual regulatory mechanism and substrate limitations”的研究，研究人员详细揭示了乳酸乳球菌是如何实现这种多重调控机制的，并提出了一系列系统改造策略，为突破维生素 K2 生产瓶颈提供了新思路。

核心酶的协同调控：研究人员通过基因敲除和质粒诱导表达等手段，发现两种关键酶 MenF 和 MenD 在乳酸乳球菌菌这种多重调控机制中扮演了核心角色。其中 MenF 主要负责催化 DHNA （维生素 K2）前体合成的第一步反应，而 MenD 则催化第二步反应。他们通过数学建模和实验证实，当 DHNA 浓度过高时会与 MenD 结合，抑制其活性，从而减少自身合成，这种负反馈调节能够将 DHNA 浓度控制在既满足代谢需求又不产生毒性的范围内。

图 | 核心酶 MenF、MenD 在多重调控机制中扮演了核心角色

底物限制：研究人员注意到，当他们尝试通过基因工程手段过量表达 MenF 或 MenD 时，DHNA 的产量并没有如预期那样大幅提升。进一步研究发现，这是因为底物分支酸的供应成了新的限制因素。分支酸是微生物体内多种芳香族化合物合成的共同前体，不仅用于 DHNA 的生产，还要满足其他重要物质的合成需求。因此，要提高 DHNA 产量，不仅要增强合成途径的通量，还要增强底物供应。

基于这些发现，莱斯大学研究团队提出了一套综合优化策略。

通过蛋白质工程改造 MenD，降低其对 DHNA 的敏感性，解除反馈抑制；调控 MenF 和 MenD 的表达比例，让它们在生产过程中发挥最大协同效应；增强分支酸的合成能力，为 DHNA 生产提供充足的原料

值得一提的是，当研究人员将 MenF 和 MenD 的基因顺序调换后，原本对 DHNA 产量影响不大的共表达策略，突然展现出显著效果。这说明基因在 DNA 链上的排列顺序，也会影响其表达效率和最终的代谢结果。

计算机模拟显示，采用这种组合策略，DHNA 的产量有望提升 8 倍以上。更重要的是，这种方法完全依赖微生物自身的代谢途径，不需要添加化学催化剂，真正实现了绿色生产。目前，研究团队正在对工程菌进行中试放大，预计几年内就能实现工业化生产。

这项研究的意义不仅局限于维生素 K2 的生产。它揭示的代谢调控机制，为其他具有“双面性”的化合物（如某些抗生素、抗癌药物）的生物合成提供了借鉴。这些化合物往往在低浓度时具有重要生理活性，高浓度时则表现出毒性，与维生素 K2 有着相似的代谢特征。未来，随着合成生物学技术的进步，相信这种综合优化策略有望在更多营养素生产中推广应用，推动营养健康产业向更高效、更可持续的方向发展。

参考文献：

https://interestingengineering.com/health/record-vitamin-k2-boost-food-health

https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.00887-25

https://phys.org/news/2025-08-common-food-bacteria-vitamins-cheaper.html

https://news.rice.edu/news/2025/common-food-bacteria-could-help-make-vitamins-cheaper-greener

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