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长期以来，合成生物学主要依赖大肠杆菌、酵母等模型生物作为工程底盘。它们的代谢网络清晰，工具体系完善，因此成为药物、酶制剂和生物燃料生产的首选。然而，随着应用需求的增加，这一模式逐渐暴露出局限。复杂的异源基因簇在模型宿主中常常难以稳定表达，产量有限，代谢负担严重。同时，模型生物在工业化发酵所需的极端环境下表现不佳。这些问题推动学界思考：是否应当将更多目光转向自然界中丰富的非模型细菌，并利用它们进化优化的代谢能力直接开展工程化改造。

近日，来自比利时鲁汶大学的研究团队在 Nature Reviews Bioengineering 上发表了一篇极具前瞻性的综述，题为“Non-model bacteria as platforms for endogenous gene expression in synthetic biology”，为合成生物学的未来发展描绘了一条全新的路径。他们系统性地论证了为何以及如何将目光投向自然界中数量庞大、功能各异的非模型细菌，通过激活其内源基因表达能力，结合多组学技术和噬菌体基因组挖掘，构建下一代高效、专能的微生物细胞工厂。

范式转变：从异源构建到内源激活

传统异源表达依赖将目标基因转移至模型宿主中，但存在多方面障碍。密码子偏好不一致会导致翻译效率下降和蛋白折叠异常。与此同时，大量外源基因的运行会与宿主核心代谢竞争资源，从而降低稳定性和生长速度。许多天然产物的合成依赖特定的伴侣蛋白和转运系统，而模型生物往往缺乏这些条件，因而导致合成效率下降。更重要的是，模型生物在高温、高盐或低 pH 等工业条件下往往适应性差，难以满足实际需求。

相比之下，非模型细菌在长期进化中形成了高度特化的代谢系统。例如，乳酸菌天生适应酸性环境并可大规模生产乳酸，假单胞菌对有机溶剂耐受性强，可作为化工底盘，链霉菌编码大量复杂次级代谢物，是抗生素的重要来源。直接利用这些非模型细菌的内源代谢通路，并通过精准基因编辑进行优化，可以减少代谢干扰，提升生产效率。这一思路标志着合成生物学正从“强行改造”转向“顺势利用”。

双重驱动：多组学蓝图与噬菌体工具

若要真正实现非模型细菌的工程化利用，必须同时解决对其生物学特性的解析和基因操作手段的缺乏。比利时团队提出的解决方案是多组学研究与噬菌体基因组挖掘。

多组学方法为解析非模型细菌提供了全面视角。基因组学确定菌种及潜在代谢基因簇；转录组学揭示在不同条件下的基因调控格局；蛋白组学和代谢组学直接反映细胞产物和代谢状态；代谢流分析则精确描绘碳流和能量分配。通过整合这些信息，可以建立基因组尺度代谢模型，对不同改造策略的效果进行预测和优化。这种理性设计方法为高效利用非模型底盘奠定了基础。

图 | 多组学技术揭示并优化非模型细菌的代谢潜力，为构建高效细胞工厂提供蓝图

另一方面，噬菌体基因组为非模型细菌的工程化提供了独特的遗传元件。噬菌体在感染过程中演化出多样化的调控部件，包括强效启动子和终止子、特异性整合酶以及正交的 RNA 聚合酶。这些工具能够绕过宿主限制，构建独立且高效的基因表达体系。研究团队提出了基于噬菌体的工具开发路径：首先对感染目标细菌的噬菌体进行测序并定位调控元件，其次通过荧光报告系统在宿主中筛选功能部件，最后组装成适配该宿主的基因工程平台。这一策略显著提升了非模型细菌的改造可行性和效率。

图 | 噬菌体基因组可提供启动子、终止子和整合酶等调控元件，通过实验筛选构建非模型细菌的专属工程工具

从药物到绿色产业

以内源表达为核心的策略已经在多个领域展现出潜力。制药工业方面，许多抗生素和抗癌药物的生物合成基因簇复杂庞大，在异源宿主中产量低，而在天然生产者中直接优化则更具优势。例如，链霉菌是万古霉素和阿霉素等药物的天然生产者，其基因组改造能够显著提高产量。绿色化工领域，恶臭假单胞菌能够高效合成鼠李糖脂等表面活性剂，乳酸菌可用于乳酸及其衍生物的生产，部分非模型细菌还能合成具除草或抗真菌活性的天然产物。环境与能源领域，某些非模型细菌可降解木质素或塑料废弃物，并将工业副产物转化为有价值的化学品，为循环经济提供新路径。

非模型细菌作为新一代底盘的前景令人期待，但仍有若干挑战亟待解决。规模化培养条件往往与实验室截然不同，可能导致菌株性能下降；长期发酵中基因回路的稳定性需要严格保证；此外，遗传修饰生物的监管与安全问题仍是应用推广的关键障碍。未来的研究不仅需要在基因工具和代谢模型方面持续突破，还需结合工业化工艺优化和法规框架建设。

总体而言，比利时团队的综述表明，合成生物学正逐步从依赖少数模型生物的阶段，迈向广泛挖掘自然多样性的时代。通过多组学的全面解析与噬菌体工具的精准赋能，非模型细菌有望成为构建高效、可持续细胞工厂的重要支柱，为生物制造和绿色产业提供新的动力。

参考链接：

1.Poppeliers, J., Boon, M., De Mey, M. et al. Non-model bacteria as platforms for endogenous gene expression in synthetic biology. Nat Rev Bioeng (2025). https://doi.org/10.1038/s44222-025-00354-x