新药研发是现代医学领域的重要课题，也是全球医药企业的核心竞争力。近些年创新药取得了许多重磅成果: CAR-T 细胞疗法上市、人工智能辅助药物设计技术的应用、类器官作为疾病模型应用于药物研发、CRISPR/ Cas9 技术的使用等。
在中国，创新药研发也成为了政府和企业关注的重点。近年来，中国政府大力支持创新药研发，出台了一系列政策和措施以推动国内药品创新。中国创新药进入发展“快车道”，创新药项目日增月盛。
新药研发之路荆棘密布，高成本、高风险、长周期的问题日益明显。在这个背景下，前沿技术的应用成为新药研发的重要方向。人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官与器官芯片等前沿技术可以加快新药研发的速度，提高新药研发的效率，从而解决新药研发面临的难题。
人工智能，以其超凡的计算能力与预测精度，为药物筛选与优化提供了强有力的支持；合成生物学，将生命科学与工程学相融合，为制造定制化的生物分子与细胞提供了无尽可能；基因递送技术，以其精准的靶向性和高效的递送能力，为基因治疗药物的研发铺平了道路；而类器官与器官芯片技术，则通过模拟人体器官或系统的结构和功能，为新药研发提供更贴近生理环境的模型和平台。
这四项前沿技术可以从不同角度和层面赋能新药研发，为医学创新和人类健康带来巨大的价值和潜力。在世界范围内，越来越多的制药公司和研究机构开始采用这些技术，取得了一些令人瞩目的成果。在中国，也有越来越多的研究人员和企业开始关注这些技术，并逐渐将其应用于新药研发中。
DeepTech 发布《前沿技术赋能新药研发-人工智能|合成生物学|基因递送技术|类器官与器官芯片》。本研究报告将分析这四种具有代表性和前景性的前沿技术：人工智能、合成生物学、基因递送技术和类器官与器官芯片技术，深入探讨这些前沿技术在新药研发中的应用，并描绘这些前沿技术的相关学者图谱和中国企业图谱。
新药研发一直被认为是“三高一长”的活动，即高成本、高风险、高收益、长周期。过去业界有个新药研发双十定律——新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。如今，各个大型跨国药企认为如今新药研发的成本远不止十亿美金。新药研发长周期、高成本、高风险的特点日渐突出。
新药研发周期长
新药从研发到上市的过程需要进行的工作包括：早期研究和药物发现；药物临床前研究；申请获得临床试验批件；进行临床试验（包括生物等效性试验）研究；新药上市许可申请；获得新药证书和药品批准文号；进行药品扩大生产；上市后药物生命周期管理。整个药物研发周期长达 10-15 年。
其中药物临床前研究就需要完成大量的工作，包括药物发现、药物的合成工艺、提取方法、理化性质、纯度、剂型、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等等。临床前研究（含化合物研究）耗时一般长达 3-6 年。
新药研发成本高
美国塔夫茨大学塔夫茨药物开发研究中心（Tufts Center for theStudy of Drug Development）通过对 10 家制药公司的调查，统计了 106 种新药和生物制剂研发费用数据。不同时期新药的研发成本差异很大，目前新药的研发成本已经高达 25.88 亿美金。而随着时间进展，新药研发的成本陡然上升，成本每隔十年翻倍。
新药研发风险高
在新药研发的整个生命周期，新药研发的每一步都需要经过严重的优化和验证。在这个过程中，新药研发会碰到缺乏临床疗效、难以控制的毒性、不良的药物性能，以及缺乏商业需求和糟糕的战略规划。这些问题都导致了新药研发的高风险和高失败率。据 Nature Reviews DrugDiscovery 杂志报道，新药研发成功率仅有 4.1%（行业平均水平）。
新药研发之路荆棘密布，高成本、高风险、长周期的问题日益明显。在这个背景下，前沿技术的应用成为新药研发的重要方向。人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官与器官芯片等前沿技术可以加快新药研发的速度，提高新药研发的效率，从而解决新药研发面临的难题。
人工智能多场景赋能新药研发
AI提高新药研发成功率，降低研发成本，缩短研发周期
目前，人工智能技术向各行各业快速渗透，生物医药行业是 AI 产业中最重要的部分之一。如何通过 AI 加速新药研发进程、平衡研发投入与成果产出之间的关系，成为了医药公司在数字化改革道路上的重点之一。AI 制药是将机器学习、自然语言处理及大数据等人工智能技术应用到制药领域各个环节，进而促进新药研发降本增效。
根据 Tech Emergence 数据，相较于传统药物成功率低，研发周期长、研发投入大，当 AI 赋能新药研发，新药研发可以①提高药物设计的命中率及成功概率：AI 有望将新药研发的成功率从 12％提高到 14％；②降低研发成本：有望每年节约数十亿美元的研发费用；③缩短研发周期：在研发主要环节节约 40-60% 的时间成本。
药物发现和临床前研究是AI的主要优化环节
AI 技术已经应用于生物医药的研发、生产、流通等各个环节。对于新药研发环节，AI 最主要的还是应用于药物研发阶段的药物发现、临床前开发阶段，随着 ChatGPT 的不断应用，AI 将向临床开发阶段的渗透有望持续加快。
表 |AI在制药中的应用领域（来源：公开资料整理）
多场景赋能，AI 推动新药研发
（1）多组学大数据的驱动，AI 逐渐成为靶点识别中必不可少的研究手段
目前，AI 技术已被广泛应用于基因组、转录组、蛋白组和表观组等分析中，并引导发现了多个靶点以及疾病发生发展的机制。随着 AI 技术在模型稳定性、可解释性、可迁移性以及与生物领域知识融合等方向的发展，可以期待 AI 技术在靶点识别中得到更广泛的应用，进一步推动靶点识别和生物信息学的发展。
（2）从计算机辅助到人工智能技术，苗头化合物筛选效率提升
在人工智能时代，深度生成模型的出现使得药物分子的生成得以更好地解决。生成模型能够从特定训练样本学习到样本的属性，然后自动生成具有类似特征的新实体，所以可以应用于分子设计和苗头化合物的筛选，提升筛选效率。例如，Insilico Medicine 和药明康德在 2019 年通过深度学习模型，仅在 23 天就产生了 6 个先导化合物，并在 46 天内从中筛选出 1 个具备良好药代动力学行为的候选药物,最后通过实验验证了其对于 DDR1 激酶的高效抑制作用。
（3）深度学习技术指导创新药物从头设计
目前，研究人员已经将深度学习技术就用于小分子药物、核酸类药物和蛋白多肽药物等设计场景中，针对药物分子的结构合理性、生化性质、特定靶点亲和力等性质要求，使用和迭代更新各种深度生成模型来进行从头药物设计，从而高效地发现具有启发性的分子结构。
（4）人工智能赋能药物 ADMET 性质预测
近年来，由于生物活性和特性数据的积累以及人工智能算法的升级，制药工业和学术界渐渐被 ADMET 人工智能虚拟预测技术所吸引。基于文献的数据是 ADMET 预测的主要训练数据来源。目前，已有多个数据库为 ADMET 的预测提供数据支持，admetSAR 数据库可专门提供 20 万余条药物 ADMET 的训练数据。
大型跨国药企通过自建平台、并购以及合作的方式，积极拥抱人工智能
近年来，AI 赋能新药研发的大趋势愈发明显，与传统药企、医药研发外包企业的合作也在不断深入。资金实力雄厚的大型跨国药企，通过自建平台、投资并购以及合作等方式，积极拥抱人工智能。目前，全球前十大药企均有 AI 布局，其中阿斯利康、默克、辉瑞开展的 AI 项目数位居前列。
多种商业模式协同发展，AI 赋能新药研发需要回归实验本质
AI赋能新药研发的商业模式可分为三种：AI SaaS 服务、AI CRO 服务和 AIBiotech 。目前国内及海外多数 AI 制药公司都会在 SaaS 服务商、AICRO 和 AI Biotech 的商业模式中兼容两种或者三种。源于 AI 制药在算法、算力及数据方面需要较大的投入，且单一路径发展或有一定局限，多种商业模式协同发展将长期持续。
AI 本质是赋能新药研发的工具。虽然 AI 可以提高药物研发效率，加速药物筛选，但是 AI 学习的资料是基于人类已经创造的实验数据。AI 还没有办法凭空创造出新的靶点，也不能帮助药物完成临床试验阶段，更不能从根本上改变新药整体的研发流程。同时，AI 技术赋能新药研发，同样需要遵循制药业本身的逻辑，尚不能从根本上改变新药整体的研发流程。临床实验仍然是获得新药的必经之路。未来，AI 赋能新药研发需要回归实验本质，AI 驱动药物的上市将会充分证明 AI 技术在新药研发中的经济价值。
合成生物学，理性设计新药研发
图 | 合成生物学核心研究内容（来源：生物学杂志）
合成生物学通过设计全新的细胞内代谢途径，使医药产品能够通过微生物细胞利用廉价糖类等原料进行合成，从而降低医药产品的生产成本，为绿色生产提供可能。在医学应用中，合成生物学可根据不同的疾病和致病机制，进行人工设计、构建适宜的治疗性基因回路，在载体的协助下进入人体，通过纠正机体有功能缺陷的回路，实现治疗疾病的目的。
理性设计，多形态药物研发赋能
（1）定向设计与进化催化酶，开发手性药物
小分子新药的生产以化学合成为主。由于创新化药的附加值高，可以接受化学合成较高的成本负担。但随着小分子新药手性中心的增加，化学合成难度加大，合成的收率、纯度和成本问题日渐突出。合成生物学的发展为这些问题带来了解决方案，通过定向设计与进化的方式，获得用于催化反应的工具酶，加速小分子新药的研发。例如西格列汀。
（2）药物天然产物的生物制造
大多数药用天然产物在植物中含量低微，分离提取困难；而且这些化合物一般结构复杂，化学合成难度大，还易造成环境污染。合成生物学在底盘细胞中利用系统工具组合来构建和优化药用天然产物的合成路径。利用构建好的细胞工厂生产药物天然产物，获得更加经济的合成路径。目前，已经实现人参皂苷、紫杉醇、青蒿素、丹参酮等萜类化合物和长春新碱、吗啡等生物碱类化合物的生物制造。
（3）溶瘤病毒工程化改造
溶瘤病毒是一种用来攻击肿瘤细胞的“改良”病毒。溶瘤病毒可在肿瘤细胞中选择性复制并裂解肿瘤细胞，合成释放免疫效应因子或其它治疗药物，激活抗肿瘤免疫反应，通过多种途径实现对肿瘤的杀伤控制。但由于很难增加特异性和免疫反应，提高溶瘤病毒治疗的有效性仍然具有挑战性。利用合成生物学手段，工程化改造溶瘤病毒，可提高溶瘤病毒的特异性和免疫反应。
（4）CAR 结构理性设计，提高 CAR-T 治疗效果
CAR-T 治疗又称嵌合抗原受体 T 细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。临床结果表明 CAR-T 细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。
合成生物学新领域——无细胞合成技术，加速疫苗研发
无细胞蛋白合成系统（Cell-free protein synthesis，CFPS）是以mRNA 或 DNA 为模板，利用细胞提取物中的底物和能源物质，在体外完成蛋白质合成翻译及后修饰过程。CFPS 体系开放、便于控制表达过程、较短的表达周期，并且可耐受细胞毒性和表达细胞难表达蛋白质，冻干保存便利。CFPS 成为合成生物学在新药研发领域的发展方向之一。
CFPS 体系可以满足疫苗合成的灵活、快速、低成本并且耐受细胞毒性的需求，甚至冻干后的体系也可以在短时间内产生高滴度的疫苗，能够打破传统冷链的运输方式。除此之外，CFPS 体系还可以赋能抗体药物、抗菌肽、类病毒颗粒、非天然蛋白质药物等多种形态的新药研发，具有巨大的发展和应用潜力。
基因递送，破局基因治疗新时代
基因递送，基因治疗发挥功能的第一步
基因编辑疗法具有治愈遗传疾病的潜力，但需要能够安全有效地将基因编辑药物递送至体内相应的靶器官和组织。基因载体是外源目的基因导入宿主细胞的关键，直接影响治疗效果，因此基因载体决定了递送效率、靶向性、临床给药方式等基因治疗药物的关键属性，并最终影响药物的药效、安全性和商业化成本。
对于基因编辑来说，无论是在体外还是体内，递送都是其发挥功能的第一步，也是基因治疗药物研发的最后一公里。
AAV 和 LNP 是应用最为广泛的递送载体
在过去的几十年里，学者们已经确定和设计了多种载体，可以克服复杂的分子障碍，实现基因编辑药物的胞内递送。基因载体主要包括病毒载体和非病毒载体两类。目前，在这两大类中，新药研发应用最为广泛的分别是腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）。
多款 AAV 获批上市，未来蓬勃发展仍需克服多项挑战
目前，全球已经有 7 款 AAV 基因疗法获批上市，适应症涵盖眼科疾病、代谢类疾病、神经类疾病、骨骼肌疾病、血液疾病等。国内多款 AAV 基因疗法 IND 申报获批，3 款进入 3 期临床，AAV 基因疗法步入爆发前夕。
表 | 全球获批上市的 AAV 基因治疗药物（DeepTech 根据公开资料整理）
未来，AAV 基因治疗药物的蓬勃发展仍然需要克服多项挑战，包括载体的免疫原性、基因编辑药物的长期表达、脱靶基因编辑、基因组整合的可能性、制造成本和剂量限制毒性等。
mRNA 疫苗的成功让 LNP 递送载体声名鹊起
新冠疫情全球大流行极大地促进了mRNA 新冠疫苗的获批上市，BioNTech、Moderna 和 CureVac 三家公司的 mRNA 新冠疫苗均使用了 LNP 递送技术。mRNA疫苗商业化开发的成功让 LNP 作为最重要的一种非病毒载体越来越受到欢迎。
LNP 是一种球状的包含脂质成分的实心纳米颗粒。LNP 包含有 4 类分子，分别是可电离的阳离子磷脂、中性辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇修饰的磷脂。这 4 种成分按照一定的比例组装成 LNP，并在药物递送过程中发挥不同作用。
图 | LNP 的结构示意图（来源：Cell）
开发能够实现高效非肝靶向递送的 LNP 递送载体是目前的研发重点。深入理解 LNP 配方和组织靶向性将赋予 LNP 新的特异性。目前 LNP 用于造血干细胞被广泛关注，LNP 可以通过静脉或骨内注射，将基因治疗药物递送至骨髓造血干细胞，而避免了采集造血干细胞体外编辑后再移植的过程。这将会使遗传性血液疾病的治疗发生革命性的变化。另外，鉴于 LNP 递送系统的成功，未来 LNP 将会广泛用于肝脏和其他器官的基因治疗药物研发。
新型递送技术层出不穷，距离新药上市尚需时日
基因递送技术对于基因治疗的重要性不言而喻，众多的研究也集中在此领域。受益于研究者的关注，近年来创新的递送技术层出不穷，但是这些递送技术还处于研究阶段，距离新药上市尚需时日。
类器官和器官芯片，药物研发模型的未来
类器官和器官芯片构建体外仿生生理模型
类器官是一种体外培养的由干细胞分化而来的自组装三维细胞团。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但是类器官具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，与来源组织具有极高的相似性。
器官芯片是一种在微流控芯片上构建的人体器官生理微系统，可以在体外模拟构建包含有多种活体细胞、功能组织界面、生物流体和机械力刺激等复杂因素的组织器官微环境，反映人体组织器官的主要结构和功能体征。根据器官数量分为单器官芯片、多器官芯片，根据构建用途分为生理模型芯片、病理模型芯片等。
药物研发模型的未来
类器官和器官芯片技术的出现构建了新的药物研发模型，二者均高度模拟人体组织器官的功能和生理反应，能够部分解决传统模型无法代表人体反应的缺点。正是由于这些优点，类器官和器官芯片技术研究被积极推动，用于构建不同的疾病模型，赋能新药研发的多个场景，如：疾病建模和机理研究、靶点筛选和确认、药物筛选、药物毒理学研究等。
表 | 多个药物研发模型的优劣势（来源：公开资料整理）
多场景赋能
（1）疾病建模和机理研究
类器官在功能和结构上与体内器官相似，通过构建疾病模型，模拟致病过程，从而为研究复杂的多基因疾病、尚未阐明的风险基因位点和表型高度异质性的疾病机制提供可能，从而筛选和确认潜在的药物靶点。基于人源细胞和类器官构建的器官芯片可以用来构建更加复杂的体外模型用于疾病研究。
（2）药物筛选
药物在进入临床之前需要经过筛选和评估以确定其适应证、有效性和安全性，然而由于现有的体外和体内药物筛选模型的局限性，新药的临床前开发缓慢且昂贵低效。而类器官和器官芯片技术可以为药物筛选和研发提供了更符合人体反应的高性价比平台。
（3）毒理学研究
类器官和器官芯片使用人源性细胞，高度模拟和再现人体生理环境和复杂反应，可以用于评估与人类相关的药物毒性反应，并检测未预期的药物脱靶毒性。目前应用最多的就是肝类器官和肝脏器官芯片，相关研究的重点是药物的肝毒性测试和肝脏药物代谢在药物不良反应中的中心作用。
类器官和器官芯片技术支持新药 IND 申报，多模型整合是现阶段新药研发的最佳解决方案
类器官在得到美国 FDA 和中国 NMPA 等政府监管部门认可后，越来越多的药企选择类器官和器官芯片技术用于临床前药物研发。目前，基于类器官和器官芯片的研究数据支持了多个创新药物获得 IND 临床批件，相关新药进入临床试验阶段。
目前，细胞模型、原位组织模型和动物模型依旧是新药临床前研究的主流模型。虽然类器官和器官芯片具有自身独特的优势，但是尚替代不了传统模型。多模型整合才是现阶段新药研发的最佳解决方案，基于细胞模型、原位组织模型和动物模型等传统模型的临床前研究仍是药物研发领域的黄金标准，类器官及器官芯片技术更应与这些模型相互结合，发挥自身独特的优势，助力创新药物的研发。
以上种种前沿技术潮流汇聚，正通过多途径协同创新，推动着新型药物的不断涌现。未来，前沿技术融合和交叉将进一步革新新药研发的进程，推动医疗健康事业的进步。
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