行业动态

细菌用于癌症治疗的尝试始于 19 世纪末，美国外科医生 William Coley 曾将链球菌注入癌症患者体内，但该方法始终未能广泛应用于临床。进入 21 世纪，工程菌成为合成生物学抗肿瘤策略的核心，然而它们通常依赖完整的免疫系统才能发挥作用，限制了在免疫功能受损患者中的应用。

近期，由第一三共、北陆先端科学技术大学院大学、筑波大学合作在 Nature Biomedical Engineering 上发表重磅研究，题为“Tumour-resident oncolytic bacteria trigger potent anticancer effects through selective intratumoural thrombosis and necrosis”。研究团队发现一种无需基因改造、具有天然共生关系的细菌联盟 AUN，在静脉注射后可精准定植于肿瘤区域，通过诱导瘤内血栓形成并联合直接溶瘤机制，在 T、B、NK 细胞均缺失的小鼠模型中实现了 100% 的肿瘤完全消退，显示出强大的免疫系统非依赖性抗癌潜力。

AUN 由两株来源于肿瘤微环境的细菌构成，分别为 Proteus mirabilis（命名为 A-gyo）和 Rhodopseudomonas palustris（命名为 UN-gyo）。A-gyo 在基因组上缺失黏附素与鞭毛功能相关基因，运动能力显著下降，并不具备已知致病特征，但保留对肿瘤的杀伤能力。UN-gyo 则源于一种非致病光合细菌，具备调控 A-gyo 活性、增强其靶向性的功能。在多轮体外传代实验中，研究者发现 A-gyo 与 UN-gyo 始终以 3:97 的比例稳定共存，该比例一旦被人为打破，例如调整为 50:50，则会在 48 小时内引发小鼠死亡。这表明 AUN 可能形成了一种自然筛选下的生态稳定态，其安全性和功效仅在这一比例下得以维持。

为验证其抗肿瘤机制是否独立于免疫系统，研究团队构建了多个免疫缺陷模型，包括缺失 T 淋巴细胞的 BALB/c-nu/nu 裸鼠、无 T/B/NK 细胞的 SCID 与 NOD-SCID 模型，以及人源肿瘤异种移植模型。所有模型均接受了“低剂量预处理-高剂量治疗”的双剂量注射策略，首次注射低剂量 AUN 以削弱宿主免疫屏障，两天后注射高剂量以激发肿瘤区域反应。结果显示，不论在何种免疫缺陷背景下，所有肿瘤均实现完全消退，治疗组 150 天存活率达到 100%，且无体重下降或肝肾毒性等不良反应，未观察到细胞因子风暴。

图｜AUN 在免疫缺陷小鼠中的注射方案及治疗效果

治疗机制研究表明，AUN 通过多重路径实现高效瘤体清除。其在静脉注射后可迅速定植于肿瘤组织，细菌浓度为正常组织的 50 倍以上。随后，在肿瘤血管中触发大范围血栓形成，表现为血小板聚集、纤维蛋白沉积、血管结构塌陷，凝血因子 VII 活性在 24 小时内上升约三倍，肉眼可见肿瘤变为暗色并大面积坏死。联合血液学、免疫组化和 TUNEL 染色数据证实，该过程主要发生于肿瘤内部，且不依赖于宿主的免疫细胞浸润。

图｜AUN 诱导的瘤内血栓形成与坏死

除血栓形成外，AUN 亦具备细菌自身的直接溶瘤效应。研究中观察到 A-gyo 在癌细胞共培养条件下发生形态学转变，从原始的 2.5 微米短杆体转变为 20 至 50 微米的丝状体结构，并以极高运动性穿透肿瘤核心区域。这一形态变化被认为由癌细胞分泌的特定代谢物诱导。此外，AUN 可分泌多种细菌毒素，包括溶血素、磷脂酶及腺苷酸环化酶，对肿瘤细胞造成直接杀伤。在肿瘤球体模型中，AUN 在 72 小时内使三维肿瘤结构完全崩解。值得注意的是，在癌组织微环境中，AUN 上调铁摄取相关基因，显著降低转铁蛋白与铁蛋白表达，进一步抑制肿瘤细胞代谢与增殖。

图｜AUN 在体内外的溶瘤活性与 A-gyo 结构变形

相比传统免疫治疗依赖T细胞活化或 CAR-T 细胞渗透，AUN 不依赖宿主免疫系统，在免疫抑制状态下依然有效。其不经基因改造、无外源遗传成分，也绕开了工程菌潜在的基因突变与免疫原性风险。更重要的是，AUN 具备良好的可控性，在治疗结束后可通过常规抗生素（如亚胺培南）完全清除体内残留细菌，为后续临床转化提供了安全保障。

尽管如此，该系统的临床应用仍面临诸多挑战。研究指出 AUN 的治疗窗口较窄，超过 7.8×10⁹ CFU/ml 的单剂注射可能引发不良反应，因此剂量优化与输注方案的调整仍需进一步探索。此外，人体肿瘤的微环境复杂程度高于小鼠模型，是否能实现相同的定植效率与血栓选择性仍需通过临床前研究验证。

这项研究为合成生物学提供了重要启示：天然共生菌群在无需人工编辑的前提下可展现出精准、高效、可控的治疗能力。未来或可在此基础上进一步开发人工微生物联盟，整合细胞因子表达模块或代谢控制元件，打造更为强大而安全的“活体药物”平台。团队目前已启动相关产业化进程，目标在未来六年内进入临床试验阶段。这种融合天然系统与现代工程控制理念的抗癌策略，有望为免疫受损患者群体开辟一条全新治疗通道。

参考链接：

1.Iwata, S., Nishiyama, T., Sakari, M. et al. Tumour-resident oncolytic bacteria trigger potent anticancer effects through selective intratumoural thrombosis and necrosis. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01459-9

免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。