2 月 6 日，专注于 senolytic 疗法开发的抗衰老公司 UNITY Biotechnology（NASDAQ：UBX，以下简称“UNITY”）与蒙特利尔大学附属 Maisonneuve-Rosemont 医院研究中心开展合作，于 Nature Medicine 期刊发表最新研究。
研究证实，通过清除衰老细胞可以实现对糖尿病性黄斑水肿（DME）患者视觉功能的长期改善。在此基础之上，该公司针对其主要在研药物、BCL-xL 小分子抑制剂 UBX1325（foselutoclax）进行了一项单次递增剂量安全性研究，结果表明该药物在晚期 DME 患者中的安全性和耐受性良好。
研究团队指出，使用 BCL-xL 抑制剂靶向治疗糖尿病视网膜中的衰老细胞可能为 DME 患者提供持久的、改善疾病的干预措施，最终改善视觉功能。目前，UBX1325 正处于 IIb 期临床研究阶段，其将与再生元旗下的 VEGF 抑制剂阿柏西普（Eylea）进行头对头评估，研究数据预计将于 2024 年第四季度发布。
（来源：Nature Medicine）
“大多数现有和正在开发的 DME 治疗方案主要针对于 VEGF 通路。作为一种 Bcl-xL 抑制剂，UBX1325 旨在靶向替代机制，不仅有可能解决抗 VEGF 药物的局限性，而且可以对现有疗法形成补充。”论文的通讯作者、UNITY 首席科学家 Przemyslaw Sapieha 强调，“一种新的、持久的、缓解疾病的 DME 疗法将为患者带来变革。这项研究进一步支持了使用 senolytic 药物解决当前未满足的医疗需求的巨大潜力。”
糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变的常见并发症，也是成人糖尿病患者失明的主要原因。
从具体症状上看，随着糖尿病病程进展，为视网膜提供能量的毛细血管将会受到损害以及血管内皮细胞紧密连接蛋白降解，导致血管渗透性增加引发黄斑或视网膜中央部分积液。随着时间的推移，黄斑变得肿胀并可能导致失明。
而在本次研究中，研究团队将重点放在了细胞衰老方向。研究者指出，持续高血糖会引起细胞衰老并损害视网膜，这可能导致 DME 的相关症状。
正常情况下，衰老或受到损伤无法修复的细胞会经历细胞凋亡并被吞噬细胞消化吞噬。然而，如果衰老细胞并未经历上述生理过程，而是在体内不断堆积就会引发各种不良后果，包括促使其他细胞衰老，导致与年龄相关的组织和器官功能障碍以及各种年龄相关慢性疾病的发生和发展。
对于 DME 患者而言，细胞衰老途径在糖尿病视网膜中被触发，并在内皮细胞中被特异性激活。细胞培养模型试验结果证实，持续的高血糖会引起血管内皮细胞亚群的细胞衰老，从而导致血-视网膜屏障功能丧失及炎症，并使得毛细血管渗漏。
图丨糖尿病视网膜中的细胞衰老途径触发（来源：Nature Medicine）
该过程中，研究者观察到，在衰老的内皮细胞（EC）中的 BCL-xL 表达升高。以此为基础，研究团队向患有 DME 的小鼠模型的玻璃体内注射了药物 UBX1967。该药物是一种小分子 Bcl-xL 抑制剂，具有 senolytic 治疗特性，能够靶向抑制 Bcl-xL 从而优先消除患病组织中的衰老细胞，同时保留健康组织中的细胞。
注射结果表明，在玻璃体内注射 UBX1967 导致衰老相关分泌表型（SASP）因子 Il1b、Il6 和 Tnf 的转录显著下降，并且在消除了衰老细胞的情况下减少糖尿病引起的视网膜血管渗漏并有助于保留视网膜功能。
在此基础之上，研究团队进一步针对药物 UBX1325 展开研究。UBX1325 与 UBX1967 具有共同的作用机制，但 UBX1325 是一种磷酸盐前药，其水溶性更优。
图丨向 DME 患者玻璃体内注射 UBX1325（来源：Nature Medicine）
在针对晚期 DME 患者进行的一项为期 24 周的单次递增剂量安全性研究中，UBX1325 在受试者中表现出良好的安全性和耐受性。
不仅如此，单次注射 UBX1325 疗法导致 8 名 DME 受试者出现了视力改善。在较高剂量组中，受试患者在治疗 24 周时的糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）分级较基线水平平均提高了 9.5±4.4（平均值±s.e.m.）。
迄今为止，针对于 DME 的临床治疗方法主要包括：向玻璃体内注入抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抗体、视网膜光凝术、糖皮质激素、非甾体类抗炎药物辅助治疗等等。
其中，抗 VEGF 药物是 DME 的一线治疗方式，但该疗法仍存在局限性。例如，该疗法可能损害健康血管的正常重塑，反复用药可能增加眼内炎、心脑血管疾病风险；且该疗法需要长期反复注射，对于患者造成了巨大负担；更加重要的是，约有一半的患者对于抗 VEGF 药物疗法无应答，这就需要更多安全、普适且具有良好效果的新兴疗法解决现有问题。
相比较而言，UBX1325 仅需一次注射，就可对受试者视力产生积极、持久的改善。“我们开发 UBX1325 是为了选择性地消除在糖尿病视网膜中传播疾病的受损、衰老细胞，”Przemyslaw Sapieha 表示，“通过去除眼球受损毛细血管中的衰老细胞，该疗法可以刺激视网膜的愈合。”
2011 年，UNITY 联合创始人之一 Jan van Deursen 在 Nature 发表论文，表明通过基因编辑诱导的方式清除小鼠体内的衰老细胞能够改善其健康状况。这一发现促使 UNITY 成立，并且收获了大量关注。
2016 年，UNITY 正式成立。同年，该公司宣布完成总计 1.16 亿美元的 B 轮融资，其投资者包括亚马逊创始人杰夫·贝佐斯、药明康德和梅奥诊所风险投资等。2018 年，该公司登陆纳斯达克，目前市值约为 2500 万美元。
多年以来，UNITY 长期专注于开发选择性消除或调节衰老细胞的药物（senolytics），从而为与年龄相关的眼科和神经系统疾病提供变革性益处。该公司强调，衰老疗法旨在提高人们的健康寿命，让人们生活得更好，而不能实现永生。
截至目前，UNITY 建立起五项公开的在研管线，其中三项针对于眼部疾病的管线已进入临床阶段。
图丨在研管线（来源：UNITY Biotechnology）
其中，UBX1325 正处于 IIb 期临床研究阶段（ASPIRE）开展进一步测试，该研究将对 UBX1325 与再生元旗下的 VEGF 抑制剂阿柏西普（Eylea）进行头对头评估，研究数据预计将于 2024 年第四季度发布。Eylea 作为再生元的代表作，用于治疗湿性黄斑变性，长期在全球销售额榜单上表现优异。
该研究的第一作者、蒙特利尔大学验光助理教授 Sergio Crespo-Garcia 对此表示，“这个项目启动已有六年多了，看到这项工作从实验室到临床的转化是非常令人兴奋的。”
“这项研究为消除衰老细胞以减少糖尿病引起的视网膜血管渗漏并保护视网膜功能的治疗方法提供了令人信服的机制证据，” UNITY 首席执行官 Anirvan Ghosh 评价道，“由于在许多其他疾病中观察到衰老细胞造成的负担，这项研究强调了衰老药物对各种与年龄相关和代谢疾病的潜在益处。”
参考资料：
1.https://doi.org/10.1038/s41591-024-02802-4
素材来源官方媒体/网络新闻
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