“毫无疑问，这是一项令人振奋的开创性长寿研究，不仅揭示了高分子量透明质酸在健康长寿中的重要作用，也开辟了一种有望用于人类健康和干预疾病的新方法。”对于由山东大学本科校友、美国罗彻斯特大学博士、哈佛医学院博士后田骁担任共同作者的 Nature 论文，评审专家予以高度评价。
在这项研究中，他和合作者首次将裸鼹鼠自然演化而来的长寿机制，成功转化到小鼠身上，并证实这一转化能起到类似的抗癌和延寿效果。
图 | 田骁（来源：田骁）
关于长寿，自然界似乎已经准备好答案
随着医疗水平的提高，人类的寿命也在逐步延长。但是，越来越多的老年人受到老年病的困扰，比如阿尔兹海默症、帕金森症、糖尿病、脑梗、心梗等。人们普遍渴望长寿，但真正值得追求的是在健康状态下实现长寿，并减少疾病的发生。为了达到这一理想状态，我们必须深入了解衰老的调控机制。
衰老被认为是引发老年病的根本原因。尽管如此，人类目前对于衰老这一问题显然并没有很好的答案。然而，自然界似乎已经为我们准备好了解决方案，只等待我们去探索和发现。
裸鼹鼠（Heterocephalus glaber），就是一种可以给人类提供重要线索的长寿物种。家鼠是和裸鼹鼠体型相似的近亲。但是，家鼠的寿命只有三年，裸鼹鼠则拥有长达四十年以上的超长寿命。
而且，裸鼹鼠并不会像人类一样会因为活得久而患上各种老年病。比如，在老年裸鼹鼠之中很少发现有癌症的存在。
过去十三年间，田骁一直在研究裸鼹鼠的长寿机制和抗癌机制。2013 年，他以第一作者身份，和同实验室的另外两位博士生克里斯托弗·海纳（Chirstopher Hine）以及豪尔赫·阿兹普鲁阿（Jorge Azpurua）一起在 Nature 发表封面论文，揭示了在裸鼹鼠细胞和组织中发现的抗癌机制——高分子量透明质酸（俗称玻尿酸）[1]。
基于不同的分子量，透明质酸会产生不同的生物属性。不同于医美注射所用的玻尿酸，裸鼹鼠细胞分泌的透明质酸拥有超高的分子量。这种高分子量的透明质酸具有抗癌属性，并能有效地清除氧自由基，因此具有抗炎症的作用。
考虑到这种抗癌机制是裸鼹鼠几千万年长寿演化的结果，而细胞衰老导致的突变增加是产生癌症的主要原因。所以，田骁和同事预估高分子量透明质酸，可能会对裸鼹鼠的长寿也起到重要贡献。
同样在 2013 年，田骁决定构建一个小鼠模型，来测试能否将这种机制横向转移到其他物种中，以及能否同样起到抗癌和延长寿命的效果。
构建崭新的小鼠模型是一项长期工程。经过五年多的研究，他和同事终于构建了一个转基因小鼠。这款转基因小鼠的特点在于，它携有裸鼹鼠用于合成高分子量透明质酸基因（nmrHAS2）。
结果发现，转基因小鼠患癌发生率得到显著降低，寿命也变得更长[2]。具体而言，转基因小鼠表现出多维度的年轻性状，包括甲基化寿命变低、衰弱指数降低、炎症水平降低、肠道屏障功能增强等。
从 2013 年建立小鼠模型，到获得小鼠的寿命数据和癌症数据，再到探索分子机制前后历经十年时间。其中，在 2018 年他们得到了小鼠的寿命曲线和癌症数据，这为机制研究指明了方向。
从裸鼹鼠身上，田骁和同事不仅发现了高分子量透明质酸，还发现许多其他可以抵抗细胞衰老和抗癌的新机制。
通过利用包括裸鼹鼠在内的多达 20 多种的啮齿类物种，他发现那些长寿的物种普遍具有更强的 DNA 双链断裂修复（double-strand break repair）能力[4]、精密调控细胞端粒以及细胞分裂的能力[5]，并能演化出新型抗癌基因[6]、以及抑制已知的衰老通路[7]。
继 2013 年那篇 Nature 论文之后，田骁和同事的又一篇新论文再次发表于 Nature。本次论文的题目为《裸鼹鼠 Has2 增加透明质酸可改善小鼠的健康寿命》（Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice）。罗切斯特大学博士生张智辉是第一作者，罗彻斯特大学安德烈·塞卢阿诺夫（Andrei Seluanov）教授和维拉·戈尔布诺娃（Vera Gorbunova）教授担任共同通讯作者[2]。
图 | 相关论文（来源：Nature）
透明质酸具有很强的生物可容性，这一点已经在医美行业得到证实。这种天然的高安全性优势，为其在生物医疗领域的转化提供了便利。
在不久的将来，经过纯化之后的裸鼹鼠透明质酸，有望通过微注射等方式导入人体器官和组织内部，从而发挥抗炎、抗氧化、抗癌、延缓细胞和组织衰老等功能。
另外，基于高分子量透明质酸的特殊抗癌属性，它还有可能会被直接用于治疗癌症。关于这一点，国内已经有实验室在开展探索[3]。
“世界上第一个看到某个现象的人”
除了本次发表的 Nature 论文之外，田骁还曾以一作身份在 Nature、 Cell、 PNAS、Philosophical Transaction 等期刊发表论文。
其表示：“科研的每一步都是站在巨人的肩膀上。借此机会我也向领域内的各位前辈致谢，没有他们的前期成果也许我们会错过这项发现。”
也许有人觉得科研是枯燥无味的，但是田骁非常享受科研。“因为你很有可能是世界上第一个看到某个现象的人。每一次学习新的实验技术、拿到新的实验数据，都会激发我思考这些新发现的意义以及下一步的方向。”他说。
“假如你见到一个寿命长达上千年并且不会得老年病的外星生物，你会不由自主地好奇他是怎么办到的。把裸鼹鼠放在手中，我的感受正是如此，因为它们是比同体型的近亲物种寿命高出十几倍的神奇存在。很多我们习以为常的现象比如疾病、衰老，可能会有另外一种结果。而裸鼹鼠就是一个摆在我们面前的生动例证。”田骁继续说道。
如何将高分子量透明质酸，安全地转化到人体组织之内，并探索其能否起到相似的效果将是个富有意义的探索。
当然，人类透明质酸的代谢，和裸鼹鼠以及实验小鼠的并不相同。人类下游信号的通路，也有可能有别于裸鼹鼠和实验小鼠。因此前路依旧漫漫，任重而又道远。
另据悉，田骁出生于山东省潍坊市昌乐县，本科就读于山东大学生命科学学院。本科毕业以后，他来到上海巴斯德研究所做了一年的实验室研究助理。
自 2010 年起，他在美国罗彻斯特大学读完六年博士并做了两年的博士后研究。2018 年，他又加入美国哈佛大学医学院从事博士后工作，期间主要探索如何将衰老细胞，通过重编程方式对其衰老进行逆转，并使其重新获得健康细胞的功能[8]。
2024 年 1 月份，他将在美国桑福德伯纳姆普利贝斯医学研究所（桑福德所，Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）独立建组，日后将重点研究人体衰老的机制，并试图从长寿物种中寻找延长健康寿命的方法。
田骁表示：“桑福德所在癌症和衰老领域有着丰富的研究经验和深厚的学术积淀。未来我在这里将继续从事衰老研究，并探索衰老引发老年病的具体机制。”
具体来说，他将以表观遗传衰老为切入点，尝试探索新的干预方式从而达到延缓衰老和降低疾病风险的目的。即以多组学研究为手段包括采用基因组学、转录组学、表观遗传组学和蛋白组学等手段，深入探究不同细胞和组织的衰老特性并找到干预靶点。
其实验室详细研究方向请参考 www.xiaotianlab.org。有对衰老研究感兴趣的本科生读者和研究生读者，可以报考该实验室或申请博士后工作（xiaotian@sbp.edu）。
详见https://sbpdiscovery.hrmdirect.com/employment/job-opening.php?req=2788211&&&nohd#job
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