稀少糖（Rare Sugar）是一类天然存在于自然界中但含量极少的单糖及其衍生物，也被称为 “梦想糖”，有甜味，类似于蔗糖，但具有热量更低、无致龋齿性等优势，可以弥补传统甜味剂的不足，有潜力应用于食品、医药、健康等领域。
稀少糖大约有 50 种类型，其中在甜味剂中具有典型代表的稀少糖是阿洛酮糖和塔格糖。D-阿洛酮糖的甜度为蔗糖的 70%，不含热量；塔格糖甜度为蔗糖的 92%，热量约为蔗糖的三分之一。公开资料显示，它们既具有低热量特点，还在抑制血糖升高与体脂积累、清除自由基、神经保护、修饰药物等方面发挥生理活性作用。
不过，由于稀少糖在自然界存在量少、难于提纯，且化学催化成本昂贵等问题，利用生物技术开发功能性稀少糖成为领域内的研发热点。
近期，生辉Synbio 联系到稀少糖研究领域的领军性人物张以恒教授，他向生辉Synbio 详细介绍了自己在体外生物转化和制糖方面的研究进展。
图 | 张以恒研究员（来源：受访者提供）
张以恒现在是中国科学院天津工业生物技术研究所体外合成生物学中心主任，曾任美国弗吉尼亚理工大学终身正教授。他开创了体外生物转化（in vitro BioTransformation，ivBT）领域，并利用这一技术平台推进工业化生产能源、人造粮食和健康糖等，例如糖水产氢、纤维素制淀粉以及淀粉制肌醇、塔格糖和甘露糖。
率先提出体外生物转化，剑指淀粉储能和释能
“微生物发酵极其复杂，在这一过程中，微生物会自我繁殖复制，导致影响产物的转换效率和生产速度。”张以恒说，他是全球公认体外合成生物学奠基人之一，首次提出了体外生物转化（in vitro BioTransformation, ivBT）概念，其特有生物催化剂是“体外多酶分子机器”。
ivBT 是一个全新的生物制造技术体系，始于设计与构建第一个多酶分子机器催化糖水制氢。2006 年 3 月，张以恒构思与设计出了一条体外多酶代谢途径，并实现了以淀粉和水为原料高产率制氢，突破微生物产氢的理论上限。
这一原创性论文发表在 2007 年《PLOS ONE》杂志，当时该论文受到世界主流新闻媒体报道，包括美国《MIT技术评论》《新科学家》、英国《经济学人》、德国《明镜》周刊等。2008 年，这项研究被英国皇家学会认定为合成生物学的应用典范之一，另一个典范是微生物合成青蒿素。
公开资料显示，体外生物转化是一种介于微生物发酵与酶催化之间的新工业生物制造平台，多酶分子机器是其高效生物催化剂，可用于高效生产某些大宗生化产品。“在这一过程中，利用多个天然酶、固定化酶、人工酶、仿生辅酶、人工生物膜等重构生化途径，能够摆脱微生物作为底盘细胞自我复制繁殖的局限，并超越细胞合成极限，实现重要生物转化与超限能量转换。”
（来源：《合成生物学期刊》）
这是一项生物制造的平台型技术，张以恒团队围绕体外生物转化体系生产一系列产品，重点关注利用淀粉生产健康糖、人造粮食和绿色能源，终极目标是开发出生物经济的高密度储能化学物，实现淀粉储能与释能。
“糖是未来的石油，这里糖指的就是淀粉，淀粉是自然界生物选择的储能介质。然而，在工业社会中，人们选择的储能介质却主要是来自化石资源的汽油和柴油等液体燃料。究其本源是因为自然界的光合作用和呼吸作用存在能效低和速度慢的问题，在很多应用场景中生物能源释放速度远远不够，无法满足人类经济活动所需。因此，长远来讲，我们提出了生物能量学大统一场理论，在体外构建更高效的人工光合作用和人工呼吸作用体系，以实现淀粉储能和释能目标。”张以恒解释道。
（来源：受访者提供）
他进一步指出，淀粉储能是人类的新型能源体系圣杯，我们真正想开发的新能源体系就是以合成淀粉作为储能核心，解决当前人类社会存在的高密度且安全储能问题。
瞄准多种稀少糖，未来的方向会是复配
基于生物能量学大统一体系，张以恒团队的第一个长期也是最核心项目 “用糖驱动未来汽车”，即利用淀粉制氢，产生的氢气可以直接作为燃料驱动未来汽车。第二个重点方向是人造粮食，将纤维素转化生产淀粉，旨在解决全球粮食安全问题，该技术的经济可行性已经接近产业化，生产成本大约 5000 元每吨合成淀粉，如果战争或其他紧急事情发生，该技术将保障基本粮食安全。第三个重点是将糖即淀粉转化为稀少糖，这是短期项目，也是最接近应用的一个方向。
（来源：《MIT Tech Rev》年 2007 专访张以恒教授的淀粉驱动汽车配图）
张以恒指出，通过利用淀粉生产肌醇、塔格糖、甘露糖等等，可以快速证明 ivBT 技术的产业化可行性与可盈利性。
该团队推进的第一个项目是利用淀粉开发肌醇（又称维生素 B8，是一种环己烷的六醇）项目，相关专利转让给企业进行产业落地。公开资料显示，合作企业已经建成万吨级肌醇生产线，系全球最大的生产线。“这是全球首次利用体外生物转化技术产业化生产肌醇，取代了传统的植物提取。这也是我们的起点，证明了体外生物转化的产业化可行性，也为后续开展淀粉制稀少糖奠定了基础。”
图 | 体外生物转化平台技术合成稀少糖、果糖和肌醇（来源：《合成生物学》）
体外生物转化淀粉原料生产肌醇成功产业化之后，张以恒认为这一生产路径也可以应用于生产其他糖分子，接下来相继尝试生产塔格糖、阿洛酮糖和甘露糖。他解释道，通过分析合成途径，发现塔格糖和肌醇原料一样，途径高度相似，区别只在于肌醇是四步酶催化，塔格糖是把合成肌醇的最后两个酶换成了另外三个酶。
（来源：受访者提供）
公开资料显示，塔格糖是一种天然的低热量甜味剂，甜味与蔗糖高度相似，甜度约为蔗糖的 92%，产生的热量约为蔗糖的 38%。这种糖极少量存在于自然界的水果、可可和奶制品中，它与阿洛酮糖结构相似，也是果糖的一种“差向异构体”。塔格糖在 2003 年通过了美国 FDA 的 GRAS 认证，2006 年被欧盟批准为新型食品成分，并于 2014 年被国家卫健委批准为新食品原料。
然而，获批多年，塔格糖一直未被大规模应用，究其本源是因为塔格糖的制作工艺复杂、生产成本高、商业化售价高。截止目前，塔格糖生产按照原料来源大体上分为乳糖/半乳糖、果糖、葡萄糖和淀粉四种不同工艺路线，但没有一种生产方法被大规模产业化。例如，以乳糖/半乳糖为原料价格昂贵且来源有限，且将半乳糖转化为塔格糖的过程转化效率低，分离成本高。
（来源：受访者提供）
张以恒指出，目前认为淀粉途径是最具有潜力的方法，价格方面会比其他途径更有优势。2014 年，他创办的公司 Cell-Free Bioinnovations Inc.致力于推进多酶催化淀粉生产塔格糖的研究工作，指导公司员工 Danial Wichelecki 博士挖掘并验证来自于 Agrobacterium tumefaciens 塔格糖 6-磷酸差向异构酶，可以催化塔格糖 6-磷酸与果糖 6-磷酸相互转化。
基于新发现的塔格糖 6-磷酸差向异构酶、淀粉合成肌醇途径、以及淀粉合成果糖途径，张以恒与 Wichelecki 博士共同提出从淀粉合成塔格糖的多酶催化途径，并于 2015 年 10 月 2 日提交了美国专利申请（US62236226）。2016 年，上述专利技术转让给美国初创公司 Bonumose，这也是该公司塔格糖技术的起源。
（来源：受访者提供）
他还告诉生辉Synbio，塔格糖只是未来稀少糖开发的一个选择，健康糖的开发需要从口味、健康性、普惠性等多个方向分析。塔格糖在口味、健康性方面具有优势，但是价格贵、普惠性不足，未来需要进一步降低塔格糖的制造成本。
了解到，目前，张以恒团队正在开发一种阿拉伯糖的新生物转化制造技术。该稀少糖是一种零卡路里健康糖，口感与蔗糖近似。在蔗糖中添加 3%-5% 的 L-阿拉伯糖即可显著抑制人体小肠内蔗糖酶的活性，减少人体对蔗糖的吸收，在预防糖尿病、肥胖症以及稳定血糖方面具有重要的意义。阿拉伯糖实质是一种蔗糖伴侣，或者认为是蔗糖中和剂，这对战略物资蔗糖的产业升级有着重要意义，展现出极具吸引力的市场潜力。
“总之，我认为未来的甜味剂市场将以多品种糖的复配为主，而不是单一品种占据整个市场。我还在带领团队尝试多种途径，目标就是制造消费者‘用得上，用得起，用得好’的更多健康糖品种，满足人们对美好生活的向往。”
参考链接：
1.https://www.foodaily.com/articles/31971
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