行业动态

10 月 17 日，罗氏与分子胶领域明星公司 Monte Rosa Therapeutics（NASDAQ：GLUE，以下简称“Monte Rosa”）达成战略合作和许可协议，双方将针对于部分癌症和神经系统疾病合作开发分子胶药物。

根据协议条款，Monte Rosa 将获得 5000 万美元的预付款，如果其药物项目达到特定的研究、商业和销售里程碑，该公司可能会再获得高达 20 亿美元的资金。除此之外，双方还将可能在两年内扩充多个合作目标。Monte Rosa 在保留其全部管线所有权的基础之上，将针对多个选定的癌症和神经系统疾病化合物进行发现和临床前开发，而罗氏则具备针对目标药物的临床前和临床开发独家权利。

同样值得注意的是，就在合作达成的同一天，曾经历多次拖延的 Monte Rosa 终于发布其分子胶药物 MRT-2359 在 MYC 驱动的实体瘤 I/II 期试验的中期 PK/PD 和临床数据。初步数据表明，MRT-2359 能够显著降低患者肿瘤中 GSPT1 蛋白水平，并且在生物标志物阳性肿瘤患者中观察到肿瘤尺寸减小。

针对于本次交易，罗氏公司方表示，“我们相信分子胶降解剂是一类强大的新型小分子，可针对传统方法无法解决的疾病相关蛋白质。我们期待与 Monte Rosa 一起解决肿瘤学和神经科学领域的高价值目标，以释放新型疗法的可能性。”

Monte Rosa 首席执行官 Markus Warmuth 在一份声明中表示，“与罗氏的合作将使我们的平台能够加速扩展到神经科学和肿瘤学的其他领域。”

利用 AI 解决分子胶设计难题

自上世纪 90 年代初，“分子胶”的概念被提出以来，该领域技术已经发生了长足进步。

分子胶本质上是一类小分子化合物，因其能够将两种原本不会相互作用的蛋白质强行“拉”在一起而得名。这类小分子通过与 E3 泛素连接酶结合，改变其表面形状，使其能够与目标蛋白发生蛋白-蛋白相互作用（PPI）。一旦形成三者结合，E3 连接酶就会在蛋白质中添加一条泛素分子链，从而触发细胞的蛋白质降解系统，将目标蛋白质分解。

图丨分子胶作用原理（来源：ACS Publications）

分子胶最大的优势在于，可以针对那些以前被认为“不可成药”的疾病相关蛋白质发展疗法。传统的药物设计通常需要找到蛋白质上的可靶向位点，而分子胶则不受这一限制，它可以直接作用于蛋白质，从而拓宽了药物的应用范围。

基于该显著优势，近年来，分子胶已经成为了创新药研发领域最热门的方向之一。更加值得注意的是，目前市面上仅有三款分子胶药物获得 FDA 批准，即沙利度胺（Contergan）、来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst），覆盖了多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等多个适应症。除此之外，还有超过 20 余个分子胶药物进入了临床试验阶段。因此，该赛道仍有巨大的市场空间。

仅在 2023 年内，就有多笔交易围绕着分子胶药物展开，并且每一笔都价值高昂。例如今年 4 月，生物技术公司 Proxygen 与默沙东签订了分子胶药物的合作协议，其交易价值就超过 25.5 亿美元。

尽管分子胶分子量小、成药性更好，但是该药物的发现过程并不可控，难以针对其实现理性设计。现有的分子胶药物——包括其中最为出名的沙利度胺（Contergan）等，都是偶然发现，这也就无怪乎众多公司愿意为其投下重金。不过，借助于人工智能技术的飞速进展，众多新兴生物技术公司已经试图解决这一挑战。

首个管线临床数据揭晓

Monte Rosa 成立于 2018 年，长期以来，该公司专注于“分子胶降解剂（MGD）”药物的研发工作，从而为患有肿瘤、自身免疫和炎症性疾病等严重疾病的患者寻求治愈的良药。2021 年 6 月，该公司通过首次公开募股筹集了 2.22 亿美元。

2021 年 9 月，Monte Rosa 在欧洲蛋白质降解大会上详细介绍了其专有的 QuEEN（新底物的定量和工程消除）发现平台以及在研管线。

该平台结合了专有化学库、蛋白质组学、结构生物学和计算科学领域的专业知识和靶点发现能力，从而了解小分子 MGD 在 E3 泛素连接酶和治疗性相关蛋白质之间的相互作用机制，并预测蛋白质降解图谱。公开资料显示，该平台的化学库预计将有 10,000 多个用于泛素连接酶重编程的结构。

根据该技术平台，Monte Rosa 开发了业界领先的 MGD 产品线，涵盖肿瘤学、自身免疫性和炎症性疾病等领域。其中，进展最快的药物 MRT-2359 已进入临床阶段。

MRT-2359 靶向于 GSPT1 靶点，该靶点涉及过度表达 MYC 家族基因的癌症适应症。MYC 转录因子是最常发生突变、易位和过度表达的致癌基因之一，MYC 高度依赖蛋白质翻译，而 GSPT1 在蛋白质合成中发挥重要角色。因此，Monte Rosa 使用 MRT-2359 促进 CRBN 和 GSPT1 之间复合物的形成，进而诱导 GSPT1 的有效降解。

10 月 17 日，就在罗氏与 Monte Rosa 达成合作的同一天，Monte Rosa 发布了 MRT-2359 在 MYC 驱动的实体瘤 I/II 期试验的中期 PK/PD 和临床数据。数据表明，MRT-2359 在经过大量预先治疗的肺癌和高级别神经内分泌癌患者中具有良好的耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。此外，MRT-2359 能够显著降低患者肿瘤中 GSPT1 蛋白水平，并且在生物标志物阳性肿瘤患者中观察到肿瘤尺寸减小。

Monte Rosa 首席执行官 Markus Warmuth 对此表示：“我们对于 GSPT1 在肿瘤中表现出的安全性和药效结果感到非常鼓舞。更重要的是，MRT-2359 在生物标志物阳性癌症患者中表现出抗肿瘤活性。这些结果首次展示了合理设计的分子胶降解剂在实体瘤中的临床活性，代表了该领域的重要进步。”Warmuth 声称，该公司将在 2024 年全面披露该 I 期临床研究的具体数据。

除此之外，Monte Rosa 还于今年 5 月宣布了其第二个分子胶临床前候选化合物——MRT-6160。MRT-6160 是一种口服的分子胶降解剂，旨在降解 VAV1 从而治疗自身免疫疾病。VAV1 是 Rho 家族鸟嘌呤核苷酸交换因子，表达仅限于血液和免疫细胞，是参与 T 细胞和 B 细胞信号通路的重要蛋白质。据悉，Monte Rosa 计划于 2024 年上半年提交该药物的 IND 申请。