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整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR） 是细胞在面对多种内外压力，如氧化应激、缺氧、营养缺乏、内质网应激、病毒感染等时激活的一套高度保守的分子通路网络。其核心目标是通过全局调控蛋白质合成、代谢和基因表达，帮助细胞适应压力或触发程序性死亡（凋亡），以维持机体稳态。

调节 ISR 具有治疗病毒感染、癌症和神经退行性疾病等疾病的潜力，但很少有已知化合物能够在不产生毒性的情况下实现这一目标。

近日，来自麻省理工学院、哈佛大学、普林斯顿大学，以及 Integrated Biosciences 等机构的研究人员开发了一种新型光遗传学筛选平台，该平台对 370,830 种化合物进行高通量筛选，通过选择性地激活 ISR 来对抗病毒感染。相关研究以“Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators”为题，发表在 Cell 期刊。

这项研究的第一作者兼通讯 Felix Wong 曾是麻省理工学院 James Collins 实验室的博士后研究员，其共同创办了Integrated Biosciences，旨在整合光遗传学、化学和人工智能，以发现与年龄相关的疾病的小分子疗法。其他通讯作者包括 Integrated Biosciences 的联合创始人兼首席科学家、加州大学圣巴巴拉分校分子生物学副教授 Maxwell Wilson，以及 James Collins。

“光遗传学等合成生物学工具使我们能够精确调控复杂的细胞过程，这是传统药物筛选无法做到的。我们的平台使我们能够利用光激活特定的靶点和通路，生成清晰、可解释的读数，并发现作用机制前所未有、以往根本无法触及的高精度化合物。”Maxwell Wilson 表示。

在人类细胞中，ISR 通路不仅会被病毒感染激活，还会因饥饿等其他压力而启动。病毒感染时，病毒复制过程中产生的双链 RNA（dsRNA）被细胞识别，进而触发该通路，使蛋白质合成被全面关闭，从而阻断病毒复制所需的蛋白质生产。

研究人员认为，能够“放大”这一通路的化合物，有望成为可对抗所有类型病毒的广谱抗病毒新药。

“传统抗病毒药的开发模式是：一种药只针对一种特定病毒，”Wong 表示，“而我们的假设是，如果直接调控宿主细胞的应激反应，就有可能得到一类全新的广谱抗病毒药——它们作用于宿主细胞本身，从根本上改变所有病毒的复制方式。”

为了筛选能在病毒感染时增强该通路活性的化合物，研究人员设计了一种全新的光遗传学筛选平台。光遗传学是一种生物工程技术，可把光敏蛋白插入细胞基因组。该平台将可编程的光响应域与自动化高通量筛选相结合，以毫秒级的时间精度和微米级的空间分辨率对生物系统进行研究。该模块化系统使研究人员能够实时解析化合物在不同靶点、细胞类型和疾病相关环境中的效应，从而提供传统筛选技术无法达到的精度和控制水平。

在本研究中，他们对启动应激通路的关键蛋白 PKR 进行了工程改造，使其能被蓝光激活，从而用光来“模拟”病毒感染。

利用这一系统，他们对近 40 万种市售或自有化合物进行了高通量筛选：把每种化合物加到人源细胞中，同时用蓝光“打开”PKR。通过检测细胞存活率，研究人员即可判断哪些化合物能显著增强通路活性，放大细胞关闭病毒复制的能力。最终，他们锁定了约 3,500 个具有潜在抗病毒活性的候选分子，并进入后续评估。

随后，研究人员从 3,500 个候选分子中遴选出 8 个最有前景的化合物，并进一步测试它们在杀灭病毒的同时是否会对人体细胞产生毒副作用。基于这些实验结果，团队最终锁定了 3 个最优分子，分别命名为 IBX-200、IBX-202 和 IBX-204。机制研究表明，这些化合物通过上调转录激活因子 4（ATF4），增强细胞对应激和凋亡的敏感性，并确定 GCN2 为其分子靶点。

在分别感染寨卡病毒、疱疹病毒或呼吸道合胞病毒（RSV）的细胞中，这三种化合物均显著降低了胞内病毒载量。随后，研究人员在小鼠疱疹病毒感染模型中测试了 IBX-200，发现该化合物能够有效降低病毒载量并缓解症状。

实验表明，这些化合物似乎通过激活一种与“压力感知”相关的酶来启动应激反应通路，使细胞对病毒入侵更加敏感。值得注意的是，当化合物作用于未受感染的细胞时，并不会产生任何效应。

研究团队计划下一步在更广泛的病毒谱系中验证这些先导化合物的疗效，并继续寻找能够激活整合应激反应或其他细胞应激通路、从而清除病毒或细菌感染的新分子。

除了 ISR 之外，上述光遗传学平台还提供了一种可推广的策略，用于发现能够调节复杂、传统上难以药物靶点和通路（包括衰老的核心靶点）的小分子。由于该系统模块化且可调，因此可以快速调整，以精准地探索通路和表型的各种生物过程。

参考链接：

1.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00690-7

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