妊娠是指从成熟卵子受精起，到胎儿自母体娩出的阶段。这一生理过程相当复杂，但变化却非常协调。
在发育早期，胚胎仅有大米粒大小的时候，便已经开始初步地形成各类器官。这个时期的胚胎发育得很迅速，其中一些组织和细胞类型在形态上会频繁地发生改变。
这些过程受到基因在时间和空间上表达的精确控制，以协调细胞类型的分化、空间迁移和定位。而对这种调节的任何破坏，通常都会导致胚胎死亡或发育缺陷。
传统上，为了解胚胎发育早期的基因表达，相关领域的研究人员会先对胚胎进行切片，再用探针执行低数量的基因检测来确认感兴趣的细胞类型的空间分布。但实际上，每个细胞中表达的基因数量都有几千甚至上万个，因此如果采用这种方法，很难探明胚胎的基因表达全貌。
随着单细胞测序技术的成熟，研究人员已经逐渐能够从单细胞分辨率的水平，观察到每个单细胞中的基因表达状况，这极大地促进了他们对胚胎和一些组织的研究。
但这种基于解离的技术在解读胚胎时也会产生局限性，即无法保留组织结构，妨碍了在天然环境中进行表达分析。而空间转录组学技术的最新进展，则为更好地探索成人组织和发育中胚胎内细胞类型的组织，带来了曙光。
近期，来自德国马克斯·普朗克分子遗传学研究所、美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究团队，利用 Slide-seq 技术构建了小鼠胚胎器官形成初期的时空转录组图谱。
图丨使用 Slide-seq 通过空间坐标对胚胎范围内的基因表达进行分析（来源：Nature Genetics）
据介绍，Slide-seq 是一种以 10 微米空间分辨率生成全转录组基因表达数据的技术。由于其并不能直接对胚胎本身进行测序，因此该课题组采用的方法是，先将胚胎从上到下切成许多二维的平面薄片，再使用该技术对这些薄片进行空间转录组测序。
为了把这些二维数据转化为三维结构，该团队开发了一种名为 sc3D 的计算方法，可以对齐单个空间转录组阵列，来实现胚胎的三维重建，并在虚拟原位的基础上，定量探索基因的表达模式和梯度。
同时，该课题组还开发了 sc3D-viewer 插件，以进一步提高 sc3D 的可访问性。结合该插件，他们能够快速地探索细胞类型分布和基因表达模式，甚至根据其他空间转录组数据集实现组织重建。
“在这项研究中，我们不仅能在接近单细胞的精度水平上，对一万多个基因进行描绘和测序，并观测到它们的表达，还能获得空间基因的表达信息，以便进一步了解胚胎发育早期的动态。”麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所博士后田鲁亦（现为广州实验室研究员）表示。
图丨田鲁亦（来源：田鲁亦）
近日，相关论文以《小鼠胚胎器官形成初期的时空转录组图谱》（Spatiotemporal transcriptomic maps of whole mouse embryos at the onset of organogenesis）为题在 Nature Genetics 上发表[1]。
图丨相关论文（来源：Nature Genetics）
马克斯·普朗克分子遗传学研究所博士后阿布舍克·萨姆帕·库马尔（Abhishek Sampath Kumar）、田鲁亦，以及马克斯·普朗克分子遗传学研究所博士后阿德里亚诺·博隆迪（Adriano Bolondi）为该论文的共同第一作者，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所亚历山大·迈斯纳（Alexander Meissner）教授为论文的通讯作者。
田鲁亦表示，在论文审稿的过程中，审稿人希望基于该研究产生高质量且具备生物学价值的数据，所以向他们提出了许多关于技术方面的具体问题。基于此，他们补充了丰富的实验，来佐证所获得的生物学结论。
此外，据了解，从麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所结束研究工作之后，田鲁亦选择回国，并于 2022 年 11 月加入广州实验室。目前，他已经作为独立 PI（课题组负责人）组建了自己的实验室。他聚焦单细胞组学，空间组学以及纳米孔测序的新技术开发和相关算法研发，并使用这些新技术推进免疫学和呼吸疾病中重要生物学问题的研究。
“我希望能在国内开发更为先进的空间转录组学技术，推动其落地和转化，以便为更广泛的人群提供良好服务。比如，借助空间转录组学技术读取切片信息，助力癌症的诊断。同时，由于这些技术能够产生高通量多维数据，因此我也期待可以开发更多用于数据解读的 AI 算法或大模型。”田鲁亦说。
参考资料：
1. Sampath Kumar, A., Tian, L., Bolondi, A. et al. Spatiotemporal transcriptomic maps of whole mouse embryos at the onset of organogenesis. Nature Genetics 55, 1176–1185 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01435-6
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