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研究的起点，源于团队对临床治疗差异的深度追问。此前，研究团队通过一项II期临床试验（OOC-001）发现，尽管新辅助化疗联合免疫治疗在头颈鳞癌患者中取得了47.9%的病理完全缓解率，但仍有部分患者对治疗无响应。为何同样的治疗方案，患者响应会出现如此大的差异？

为解开这一谜题，研究团队开展单细胞多组学分析，最终锁定了“免疫衰老”这一关键因素。分析结果显示，无响应患者的肿瘤微环境中，免疫衰老特征极为明显：

此外，研究团队还构建了免疫衰老相关基因集（IAGs）评分系统，证实无响应患者的T细胞、B细胞具有更高的IAGs评分，并且发现IGF1⁺巨噬细胞比例升高与CD4⁺幼稚T细胞减少呈负相关。这一系列发现，清晰揭示了免疫衰老是导致治疗耐药的关键机制，为后续干预策略的制定提供了精准靶点。

明确了耐药机制，研究团队随机展开干预策略的临床前验证，在多种动物模型中测试了“抗衰老药物+免疫治疗”的联合疗效——在4-硝基喹啉-1-氧化物（4-NQO）诱导的头颈鳞癌衰老小鼠模型中，研究团队将PD-1抑制剂（常用免疫治疗药物）与达沙替尼、槲皮素（D+Q，经典抗衰老药物组合）联合使用，结果令人振奋，不仅肿瘤控制效果显著，而且免疫衰老成功逆转。

具体来说，与单用PD-1抑制剂或联合化疗相比，PD-1抑制剂联合达沙替尼和槲皮素（D+Q）治疗显著减少了肿瘤病灶并延长了生存期；该联合治疗降低了肿瘤内免疫细胞的衰老标志物表达，同时增加了CD62L⁺CD44⁻幼稚CD4⁺T细胞比例，这意味着免疫细胞的“新生力量”得到补充，免疫应答能力得以恢复。

更重要的是，这一效果并非局限于头颈癌模型。在Ercc1+/-早衰小鼠模型、膀胱癌、乳腺癌移植模型中，D+Q+PD-1联合方案均展现出类似的逆转免疫衰老、增强抗肿瘤免疫效果，证实该策略具有向多种实体瘤拓展的潜力。

基于临床前研究的积极结果，研究团队开展了全球首个抗衰老药物联合免疫治疗的II期临床试验（COIS-01），旨在验证该策略在人体中的安全性与有效性。

试验共纳入24例可切除头颈鳞癌患者，采用“替雷利珠单抗+达沙替尼+槲皮素”的新辅助治疗方案。结果显示，该方案展现出高效低毒的显著优势：

此次研究通过前后两项由研究者发起的II期临床试验，结合单细胞多组学分析和动物模型实验，首次系统性地揭示了免疫衰老在肿瘤免疫治疗耐药中的关键作用，更创新性地提出抗衰老药物联合免疫治疗的新策略。这不仅为头颈鳞癌患者带来了高效低毒的治疗新选择，更开启了“免疫+抗衰老”治疗实体瘤的全新方向。

初步临床数据显示，这一联合方案不仅提高了病理缓解率，还大幅降低了治疗相关副作用，展现出良好的转化潜力。同时基于多种实体瘤模型，COIS-01的远期生存率亦值得期待。

中山大学孙逸仙纪念医院口腔科研究生刘牛、吴佳颖、钟江龙、魏宾、蔡婷婷及广州国家实验室博士生邓恩泽为第一作者，徐放和中山大学孙逸仙纪念医院口腔科主任医师范松、广州国家实验室研究员范小英及哈佛大学医学院教授Xinhui Wang为通讯作者。该研究得到了深圳市“优青”和深圳市医学专项资金等项目支持。