行业动态

新观点——PD-1 阻断并非单纯 “解除免疫抑制、增强抗肿瘤效应”，还可通过破坏 TDLN（tumour-draining lymph nodes） 中高亲和力干细胞样 CD8+T祖细胞（Stem-like progenitor CD8+T，TSL，核心亚型为 TCF-1+PD-1+SLAMF6high）的维持机制，呈现 “短期获益与长期风险” 的矛盾。（Inhibitory PD-1 axis maintains high-avidity stem-like CD8+ T cells，Nature. 2025）。

新观点 1：PD-1 阻断的核心代价 —— 高亲和力 TSL 细胞的不可逆流失

传统观点认为 PD-1 阻断仅通过激活效应 T 细胞发挥作用，而新观点揭示其关键代价是损耗免疫治疗的 “核心前体细胞库”：

• PD-1 的生理功能是 “微调 TCR 信号”—— 在 TDLN 的 cDC1 抗原呈递生态位中，PD-1 通过减弱高亲和力 TSL 的 TCR 信号强度，避免其因信号过强发生终末分化或凋亡；
• 当用抗 PD-1/PD-L1/PD-L2 抗体阻断后，这种信号平衡被打破：高亲和力 TSL 因 TCR 信号失控，要么分化为终末效应细胞（Teff），要么启动凋亡程序；
• 更关键的是，这种流失是不可逆的：即使停止 PD-1 阻断治疗（观察至第 19.5 天），TSL 的干细胞样表型（TCF-1、SLAMF6 高表达）和高亲和力克隆比例也无法恢复，且成年小鼠胸腺产生新 naive T 细胞的能力有限，导致关键前体细胞库长期受损。
  

  10.1038/s41586-025-09440-x. 

新观点 2：PD-1 阻断导致 TCR 克隆库 “劣化”—— 低亲和力克隆代偿扩增

传统观点未关注 PD-1 阻断对 T 细胞克隆多样性的影响，新观点则明确其会引发TCR 克隆库的 “质量下降”：

• 生理状态下，TDLN 中存在 “高亲和力克隆优先选择” 机制 —— 高亲和力 TCR 的 TSL 优先占据 cDC1 抗原呈递生态位，通过持续增殖实现 “亲和力进化；
• PD-1 阻断会破坏这一选择：高亲和力 TSL 流失后，原本被抑制的低亲和力 TCR 克隆因 “竞争释放” 获得抗原接触机会，进而大量扩增；
• 后果：虽然低亲和力克隆的短期增殖能带来一定抗肿瘤效应，但高亲和力克隆的缺失会导致后续效应细胞的 “杀伤效率不足”，为肿瘤复发和耐药埋下隐患。

新观点 3：PD-1 阻断的 “疗效矛盾”—— 短期抗肿瘤与长期疗效削弱的平衡

传统观点仅强调 PD-1 阻断的抗肿瘤效果，新观点则揭示其短期获益与长期疗效的内在矛盾，挑战 “持续 PD-1 阻断更优” 的临床认知：

• 短期效应（获益）：PD-1 阻断会引发 Teff 细胞的 “增殖爆发”，同时激活部分残留 TSL 分化为效应细胞，快速抑制肿瘤生长；
• 长期风险（削弱）：随着高亲和力 TSL 的持续流失，TDLN 作为 “TSL 储备库” 的功能逐渐失效，后续效应细胞的来源不足 —— 临床层面已观察到，反复 PD-1 阻断治疗的复发患者，疗效会逐步下降；
• 本质原因：PD-1 阻断干扰了免疫系统 “维持高亲和力前体 + 持续产生效应细胞” 的平衡，将免疫反应从 “可持续模式” 推向 “短期消耗模式”。

新观点 4：PD-1 阻断的优化方向 —— 从 “完全阻断” 到 “精准调控”

基于上述机制，新观点提出 PD-1 阻断的治疗策略需从 “最大化抑制” 转向 “精准调控”，而非传统的 “越强越好”：

• 部分阻断优于完全阻断：单独阻断 PD-L1（而非联合阻断 PD-L1/PD-L2）时，虽然短期肿瘤抑制效果弱于联合阻断（第 12 天肿瘤体积较联合组高 25%），但能显著保留高亲和力 SLAMF6+ TSL（数量较对照组无显著差异，P>0.05），为长期疗效保留前体细胞；
• 剂量与频率调整：无需持续高强度阻断，可探索 “低剂量间歇给药”（如减少抗体剂量或延长给药间隔），在控制肿瘤的同时，避免 TSL 信号失衡；
• 联合治疗的新靶点：可将 PD-1 阻断与 “cDC1 生态位保护” 策略结合（如联用 cDC1 激活剂 poly (I:C)），增强 cDC1 对 TSL 的维持能力，抵消 PD-1 阻断对 TSL 的损耗。

参考资料

Inhibitory PD-1 axis maintains high-avidity stem-like CD8+ T cells，Nature. 2025 Nov 26. doi: 10.1038/s41586-025-09440-x. 

Zehn, D., Thimme, R., Lugli, E., de Almeida, G. P. & Oxenius, A. ‘Stem-like’ precursors are the fount to sustain persistent CD8+ T cell responses. Nat. Immunol. 23, 836–847 (2022).

Sharpe, A. H. & Pauken, K. E. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway. Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):153-167. doi: 10.1038/nri.2017.108.