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超级细菌并非天生“超级”，它们是在人类广泛使用抗生素的巨大生存压力下，逐渐进化出耐药性的细菌。当细菌能够抵抗所有临床使用的抗生素时，便形成了令人闻之色变的超级细菌。

中国科学院深圳先进技术研究院马迎飞研究员解释道：“实际上，超级细菌是正常细菌演化而来的，而这种变化很大程度上是由于人类自身行为所导致的。”

自1928年青霉素被发现以来，抗生素极大地控制了细菌感染，为提高人类平均寿命做出不可磨灭的贡献。但随着人类过度使用甚至滥用抗生素，超级细菌的出现愈加频繁，人类正面临“无药可用”的尴尬境地。

面对抗生素的局限，科学家将目光投向了自然界中细菌的天敌──噬菌体。这种能够杀灭细菌的病毒与细菌之间的战争已经持续了亿万年。

噬菌体捕猎细菌的过程犹如一场精准的特种作战：首先识别并附着细菌，然后像黑客入侵一样将自己的遗传信息注入细菌体内，几分钟内接管细菌系统，大量制造自己的子代，最终导致细菌细胞壁裂解，新生噬菌体爆炸式释放，继续寻找新的猎物。

第一次世界大战期间，加拿大科学家首次运用噬菌体有效治疗了战场上感染痢疾的士兵。近年来，噬菌体疗法在对抗超级细菌方面展现出独特优势。

2020年至2023年期间，马迎飞团队联合深圳市人民医院、南方科技大学医院等四家医院，完成了多个临床同情使用噬菌体治疗耐药菌感染的病例。

“2022年8月开始，在我院重症医学科进行了噬菌体治疗超级耐药菌感染的临床研究。”南方科技大学医院重症医学科主任潘勇军介绍道，“我们针对患者所感染的超级细菌，精准配对噬菌体制剂并进行治疗。”

截至2023年6月，共有5例超级耐药鲍曼不动杆菌引起的肺部感染得到了有效救治，患者体内的鲍曼不动杆菌被完全清除，治疗过程中未发现任何不良反应。

尽管噬菌体疗法在临床实验中取得了良好效果，但大规模推广仍面临诸多问题。天然噬菌体的宿主谱非常窄，通常只能感染特定种类的宿主细菌，且侵染效率相对较低。

“有些细菌如铜绿假单胞菌会形成生物被膜，还有一些细菌可以在动物细胞内定植。”马迎飞指出，“这些因素都会限制天然噬菌体发挥作用。”

“合成生物学是用工程学的理念去改造甚至是创造生命系统。”中国科学院深圳先进技术研究院院长刘陈立解释道，“如果把生命体比作是一台机器，那合成生物学就是自下而上地把这台机器重新组装起来。”

面对天然噬菌体的局限，研究团队开始思考：能否像改装汽车一样改造噬菌体？ 基因编辑技术为此提供了可能。

马迎飞团队采用自上而下的策略，逐个敲除噬菌体的基因，验证每个基因的功能，从而构建只含有噬菌体繁殖所必需基因的“底盘噬菌体”。这就像为汽车打造一个轻量化底盘，为后续加载功能模块腾出空间。

在具体的操作上，科学家巧妙地利用了细菌自身的CRISPR/Cas系统。这一原本是细菌对抗噬菌体的天然防御机制，被转化为精准的基因编辑工具。

科学家根据噬菌体基因组编码的信息，精准设计引导RNA植入宿主菌内。当噬菌体侵染细菌时，便能引导Cas蛋白精准切割噬菌体的DNA序列，实现对噬菌体基因的定向消除。

为了高效制备底盘噬菌体，团队开发了一种新方法：将转入不同引导RNA序列的宿主菌集合在一起，构建成为细菌文库，然后将天然噬菌体接入细菌文库内同时侵染不同的细菌，通过人为施加选择压力，促进了噬菌体的定向进化。

在获得精简的底盘噬菌体后，科学家可以为其加载各种功能模块，制造出具有特定功能的“工程噬菌体”。

“我们可以在人工改造噬菌体尾部的蛋白，拓展噬菌体的宿主谱，使其可以攻击更多的细菌。”马迎飞介绍道，“或者添加可以降解生物被膜的功能基因，让噬菌体有能力更高效地侵染并杀死生物被膜内的细菌。”

最近，团队在一株针对沙门菌的噬菌体基因组上整合了一段细胞穿膜肽的基因片段。这段基因表达的穿膜肽可以像缆绳一样牵引着噬菌体进入到动物的上皮细胞，感染并杀死在其中定居的沙门菌。

从天然噬菌体简化到底盘噬菌体，再改装升级为工程噬菌体，通过这一减一增的拆卸与组装，科学家正在努力突破传统噬菌体疗法的局限。

“合成生物学给我们带来很大的一个希望。”刘陈立表示，“它一方面能够帮助我们理解生命的本质，另一方面又能够把改造的生命系统应用在医药、能源、材料、环保等诸多方面。”

来源：央视网